Le phénotype dépend de l'expression du génome. Certains phénotypes modifiés sont caractéristiques de maladies.
L'environnement peut contribuer :

- à modifier le phénotype dépendant du génome;
- au développement de certaines maladies lorsqu'il y a une prédisposition génétique.

Quelle est la relation entre l'environnement, le génome et certaines maladies ?

• Le cas de la phénylcétonurie

  1) Des informations sur la maladie

• Le site suisse, http://www.pcu.ch/index.html, présente une description très claire de cette maladie avec un paragraphe sur le traitement à l'aide d'un régime approprié.
• Les caractéristiques de la maladie sont plus particulièrement développées sur les pages de l'université de Rennes et ses pages de pédiatrie.

2) Les causes de la maladies

Le rôle de la PAH (Phénylalanine hydroxylase)

• L'image ci-dessus, montrant le rôle de la PAH, est extraite du site "Gènes and diseases"
  (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/disease/Phenylketo.html) avec de nombreux détails sur les différentes mutations rencontrées à l'heure actuelle partout dans le monde.
• Le site canadien http://data.mch.mcgill.ca/models/ présente différents modèles de la PAH comme la vue suivante du site actif avec les acides aminés catalytiques.

Il est possible de comparer la structure de plus d'une dizaine d'allèle (copie d'écran du logiciel ANAGENE).

Comparaison entre différents allèles de PAH.

Pour voir plus en détail la structure de la protéine, on peut utiliser Chime. Plusieurs modèles de molécule de PAH associés à différents substrats sont disponibles sur la banque de molécule PDB. On peut y accéder par la page de PDB Sum en tapant comme codes 1pah, ou 2pah, ou 3pah, ou 4pah, ou 5pah, ou 6pah.

Un arbre généalogique d'une famille est présenté en exercice dans une page de l'académie de Orléans-Tours (http://www.ac-orleans-tours.fr/SVT/travaux/génétique/phenylc.htm).

• Le cas de la maladie Xeroderma pigmentosum

Le Xéroderma pigmentosum consiste en une hypersensibilité aux rayons UV, du fait d'un déficit dans le système de réparation de l'ADN. Ce type de maladie représente le meilleur exemple d'une corrélation directe entre la présence de lésions non réparées sur l'ADN et l'initiation de processus tumoraux.

Le XP est décrit dans tous les types de population. Sa fréquence est de 1/1 000 000 en Europe et aux USA et de 1/ 100 000 au Japon et en Afrique du nord, en Israel et en Égypte où elle est fréquemment liée aux unions cosanguines. L'allèle est autosomique récessif.

Plusieurs formes de XP ont été définies sur des critères cliniques correspondant à des défauts biochimiques et génétiques distincts.

La forme la plus commune (80% des cas) se caractérise par des premiers symptômes apparaissant dès l'âge de 2 ans. Une exposition minime à la lumière solaire entraîne des symptômes similaires à un fort coup de soleil. Puis des altérations de la peau exposée surviennent et s'agravent. Des tumeurs malignes apparaissent dès l'âge de 9 ans. Des anomalies oculaires et plus rarement neurologiques peuvent accompagner ces symptômes. Les tumeurs métastasent peu, mais leur nombre important entraîne la gravité de la maladie.

Cette maladie est due à une mutation, transmise héréditairement, du gène ERCC3 codant pour une protéine intervenant dans l'expression et la réparation de la protéine p53, elle même responsable du blocage de la division cellulaire si l'ADN de la cellule est lésé. Quand le gène ERCC3 est muté, la protéine n'est pas fonctionnelle, la protéine p53, exprimée à partir d'un gène muté sous l'action des UV, ne sera pas réparée et la cellule se divisera et transmettra cette mutation à ses descendantes.

Pour se protéger, les enfants doivent se protéger en permanence et de façon continue de la lumière du soleil. Les deux photographies ci-dessous présentent deux jumeaux atteints de cette maladie. Ils figurent sur le logo de l'association qui se bat pour soutenir les recherches sur cette maladie orpheline :

La deuxième photographie présente les difficultés au quotidien de ces enfants. Ils ne peuvent sortir que s'ils sont totalement protégés des UV de la lumière solaire, d'où la tenue de cosmonaute qu'ils doivent endosser en permanence.

"Enfants de la lune" Association pour le Xéroderma pigmentosum (AXP) 108, rue de Laure 40180 Tercis e-mail : enfants.de.la.une@wanadoo.fr

Thomas et Vincent photographiés après leur cours de judo. Ils doivent se protéger en permanence de la lumière solaire. Les lumières artificielles des lieux qu'ils fréquentent doivent être testées sans UV.

Observation du modèle moléculaire de la p53 :

Molécule d'ADN en jaune et en orange sur laquelle se fixe la molécule protéique p53 afin de bloquer la réplication.

Les acides aminés colorés et mis en évidence sont ceux qui sont le plus souvent substitués lors de cancer (voir les pourcentages à droite). Dans ce cas, la protéine ne se fixe pas sur l'ADN et la réplication se fait, transmettant l'ADN lésé aux cellules filles, ce qui entraînera le développement de la tumeur. La protéine ECRR3 répare le gène de la p53 si celui-ci vient à être muté sous l'action des UV. Dans le XP, elle est elle-même mutée (de manière héréditaire), elle est alors inactive et les p53 mutées ne sont plus efficaces.

Modèle moléculaire extrait par copie d'écran de la page http://cti.itc.virginia.edu/~cmg/ ("contents", puis "studying protein structure", puis "P53-A tumor suppresseur protein")

Des informations sur les causes de cette maladie :

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